La historia humana de Pica se pierde en la profundidad de la prehistoria americana. Desde los primeros cazadores-recolectores hasta las grandes civilizaciones andinas, este oasis en el desierto de Tarapacá fue siempre un punto de encuentro y permanencia.
Los primeros grupos humanos arribaron al territorio que comprende la actual comuna hace unos 14 mil años atrás en la fase Paleo-India. Se trataba de bandas de cazadores-recolectores que seguían el patrón de poblamiento de norte a sur. Hacia entonces finalizaba la última gran glaciación que afectó al planeta, lo que hacía que la flora y fauna fuesen muy distintas a las que conocemos hoy en día.
La cubierta vegetacional de pampas y serranías sostenía a especies de macro-fauna como Milodontes, Gliptodontes y Paleo-Llamas, animales hoy extintos que coexistieron con estos primeros pobladores del desierto tarapaqueño.
Una fuerte subida de temperaturas a nivel planetario provocó la desertificación y llevó a que los grupos humanos se concentraran en el oasis y valles, o se desplazaran hacia la costa o sectores con mayores recursos hídricos y biológicos.
El clima se estabiliza en el denominado Óptimo Climático, alcanzando condiciones ambientales similares a las de nuestros tiempos. Pica queda definida como oasis permanente en medio del desierto más árido del mundo.
Desde estos tiempos Pica resalta en el desierto como oasis, siendo punto obligado de la trashumancia. Era común itinerar entre el altiplano y la precordillera, la pampa y la costa, e inclusive más allá de las fronteras actuales.
Sin desestimarse el casi seguro uso y manejo del territorio en fases muy anteriores, las fechaciones arqueológicas para Pica se remontan a la etapa Agro-Alfarera (3.000 años atrás), cuando el hombre ha dejado de ser nómade y ha optado por el sedentarismo, basando su economía en la agricultura y el pastoreo de llamas y alpacas.
La expansión de Tiwanaku (600 al 1000 d.C), con eje en el lago Titicaca, marcó profundamente el territorio. Es precisamente entre ambas expansiones donde se produce el período de mayor desarrollo regional y se constituye el Complejo Cultural Pica-Tarapacá.
A mediados del siglo XV el territorio fue incorporado al Tahuantinsuyu (el Incanato), quedando esta parte de Chile en la "provincia" denominada "Collasuyu". El área piqueña recibe así la influencia de la segunda mayor civilización sudamericana, cuyo centro era el "ombligo del mundo", el Cusco.
En la fase de pertenencia al Collasuyu, el oasis fue punto preferencial en el tránsito entre el Cusco y los mitimaes (colonos incásicos). El Camino del Inca tiene como ejes Tarapacá, Pica y Huatacondo, por lo cual los Chasquis (mensajeros) los tenían como Tambos (lugares de descanso y relevo).
Según la tradición oral piqueña, el propio Inca y las Ñustas (princesas) tenían este oasis como lugar dilecto por sus aguas termales y sus exquisitas frutas.