Cuando el Camino del Inca cruzaba el oasis de Pica, dos civilizaciones se encontraron para siempre. Del bautismo colonial al auge vitivinícola, este es el relato de cómo Pica, Matilla y Quisma se transformaron bajo la presencia española.
El oasis conformado por Pica, Matilla y Quisma estaban en el trazado del Camino del Inca. Por aquí pasó Diego de Almagro en su amargo retorno desde Chile, recibiendo alguna resistencia de los indígenas. Corría el año 1539; le acompañaban dos evangelizadores, Fray Antonio Rendón y Fray Francisco Ruíz, quienes fueron bautizando los poblados con la primera misa, otorgándoles el nombre del santoral de la fecha.
Pica recibió desde entonces el nombre de San Andrés de Pica. El oasis se convirtió pronto en punto preferencial de las nuevas expediciones desde Arequipa hacia los territorios del sur. Pedro de Valdivia y su hueste partieron desde Tacna hacia Tarapacá cargando agua de calabazas y odres, siendo el oasis punto esencial de descanso y reaprovisionamiento.
Desde las referencias de Almagro, el territorio comenzó a ser explorado por hispanos avecindados en Villa Hermosa de Arequipa. El interés se disparó al conocerse la plata de Huantajaya en 1542. Desde 1540 se concedieron las primeras encomiendas en Tarapacá, cuyo principal beneficiario fue Lucas Martínez Vegazo.
La encomienda de Pica fue otorgada inicialmente a Andrés Jiménez, sucediéndose una seguidilla de encomenderos hasta quedar definitivamente bajo el dominio de Martínez Vegazo en diciembre de 1559.
Una segunda fase del poblamiento hispánico se dinamiza entre 1560 y 1591, con el desarrollo de los cultivos que aprovisionaban a Potosí y su Cerro Rico. Es una etapa de colonización estable, basada en el cultivo de la vid, que incorporó el oasis como centro de aprovisionamiento en los circuitos económicos coloniales. Surgieron los primeros hacendados con derechos de tierras y aguas en Pica, Matilla y Quisma.
Es en Matilla donde se forma la primera aldea europea de la zona, en base a su excepcional clima. De las dos familias fundacionales —los Damián de Morales Usabal y los Pedro Fontanar, residentes en 1589—, se pasó a 15 familias hacia 1651, identificadas como "los hacendados de Matilla". El nombre del pueblo lo debe a don Gaspar Jacinto de Loayza, quien bautizó la hacienda avanzado el siglo XVII.
El Tenientazgo de Tarapacá pasa a depender del Corregimiento de Arica y, en lo eclesiástico, del Obispado del Cusco.
La doctrina de Pica fue erigida en Curato y data de ese año la construcción de su primera Parroquia, hito fundacional de la vida religiosa piqueña.
Las dos familias fundacionales de 1589 se han multiplicado a 15 familias, consolidando Matilla como el primer núcleo urbano europeo del oasis.
Se detecta la presencia de esclavos negros en las haciendas de Pica, Matilla y Quisma, reflejando la integración del oasis en la economía colonial del Virreinato.